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百奧動物自主研發MSLN靶點小鼠,助力抗癌治療
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百奧動物自主研發MSLN靶點小鼠,助力抗癌治療

產品報價:詢價

更新時間:2022/8/15 9:58:00

地:北京

牌:百奧動物

號:MSLN

廠商性質: 生產型,服務型,

公司名稱: 百奧賽圖(北京)醫藥科技股份有限公司

產品關鍵詞: MSLN MC38   MSLN   人源化小鼠   人源化小鼠  

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謝彭雪 : (13693217230) (010-56967680)

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MSLN基因編碼一種前體蛋白,經蛋白水解處理生成兩種蛋白產物,主要位于正常間皮細胞表面,兩種蛋白產物為巨核細胞增強因子(megakaryocyte potentiating,MPF)和間皮素(Mesothelin,MSLN)。巨核細胞增強因子作為細胞因子可刺激骨髓巨核細胞集落形成。間皮素在正常組織中,僅表達在間皮細胞,但在間皮瘤(mesothelioma)、卵巢癌(ovarian cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、膽管癌(cholangiocarcinoma)等腫瘤中均有高表達。因此間皮素是很有前途的腫瘤特異性治療候選藥物靶點。


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圖1.間皮素的結構和功能[1]


MSLN通過ERK和PI3K/Akt通路促進腫瘤細胞存活和增殖;通過MMP-7的活性促進侵襲性和轉移過程。通過與表達MUC16的細胞相互作用,也可以促進轉移。然而,MSLN與EMT和血管生成相關的基本機制在PDAC中仍然有待闡明。MSLN在80%到90%的PDAC中過度表達,使該靶點成為PDAC患者治療的一個有吸引力的候選。


 

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圖2.MSLN在胰腺導管腺癌(PDAC)進展中的作用[2]


MSLN與胰腺癌細胞表面的MUC16結合,激活了p38 MAPK依賴性途徑,進而上調了MMP-7的合成,導致侵襲和遷移潛力增加。在胰腺癌細胞不表達MUC16的情況下,MSLN能夠通過激活ERK依賴性途徑上調MMP-7的表達。


 

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圖3. MSLN-MUC16結合誘導胰腺癌細胞MMP-7的分子通路[3]


目前靶向MSLN治療實體瘤的藥物主要有:單克隆抗體藥物,攜帶蛋白毒素的單克隆抗體藥物,攜帶低分子量細胞毒性藥物的單克隆抗體藥物,靶向MSLN的CAR-T細胞藥物,以及可以誘導T細胞針對MSLN產生免疫應答的疫苗。


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圖4. 臨床試驗中靶向MSLN的方法[4]




研究進展


據不完全統計,目前MSLN靶點處于在研階段的相關藥物有56個,目前進行相關藥物研發的企業包括拜耳,Atara Biotherapeutics,諾華在研,亙喜生物,榮昌生物等。目前已有諸多國內外企業在該領域進行了布局。

部分處于臨床及以上階段的藥物情況統計見下表:

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數據來源于科睿唯安及公開信息整理



針對MSLN靶點機制研究和新藥開發的需求,BioMice百奧動物自主研發了B-hMSLN mice和B-hMSLN ID8、B-hMSLN MC38細胞系,助力靶向MSLN藥物開發,為臨床前藥效評估提供了優質模型。



B-hMSLN mice

基本信息

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蛋白表達分析

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利用western blot檢測野生型小鼠和B-hMSLN小鼠中種屬特異性MSLN的表達。取野生型小鼠(+/+)和雜合B-hMSLN小鼠(H/+)的肺部裂解液,用抗MSLN抗體進行western blot分析。結果顯示,小鼠MSLN在雜合B-hMSLN小鼠(H/+)和野生型小鼠(+/+)中均可檢測到。人MSLN只在B-hMSLN小鼠(H/+)中可檢測到。


免疫組化(IHC)方法檢測MSLN表達

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IHC顯示在B-hMSLN小鼠肺部組織中有代表性間皮素表達。用人MSLN特異性抗體(A,B)和抗兔IgG抗體(C)特異的抗體對組織進行染色。結果顯示,在純合B-hMSLN小鼠中,細胞膜上顯示人MSLN陽性(數據來源于合作方)。



B-hMSLN ID8

基本信息

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蛋白表達分析

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通過流式細胞術對純合B-hMSLN ID8小鼠細胞中MSLN的表達進行分析。用物種特異性抗MSLN抗體對B-hMSLN ID8培養物的單細胞懸浮液進行染色。在B-hMSLN ID8小鼠細胞的表面檢測到人MSLN。B-hMSLN ID8細胞的2-A11克隆被用于體內實驗。


腫瘤生長曲線&體重變化

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B-hMSLN ID8小鼠細胞的皮下同種移植腫瘤生長。將B-hMSLN ID8細胞(5x106)和野生型ID8細胞(1x106)皮下植入C57BL/6N小鼠(雌性,6周齡,n=8)。(A)平均腫瘤體積±SEM, (B)體重(平均值±SEM),每周測量兩次腫瘤體積和體重,體積以mm3表示,使用公式,V=0.5×長徑×短徑2。如圖A所示,B-hMSLN ID8細胞能夠在小鼠體內建立腫瘤,可用于藥效研究。


腫瘤體積&重量測量

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腫瘤細胞的蛋白表達分析

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將B-hMSLN ID8細胞皮下移植到C57BL/6小鼠體內(n=8),在接種后21天,收集腫瘤細胞并通過流式細胞術檢測人MSLN的表達。如圖所示,人MSLN在腫瘤細胞表面高表達。因此,B-hMSLN ID8小鼠細胞可用于新型MSLN療法的體內藥效研究。




B-hMSLN MC38

基本信息

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蛋白表達分析

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通過流式細胞術對B-hMSLN MC38小鼠進行種屬特異性MSLN 表達分析。對 B-hMSLN MC38 培養物的單細胞懸液用種屬特異性抗 MSLN 抗體進行染色。結果顯示:在B-hMSLN MC38小鼠細胞表面檢測到人MSLN,小鼠MSLN不表達。因此 B-hMSLN MC38細胞的1-A03克隆可用于體內實驗。


腫瘤生長曲線&體重變化

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B-hMSLN MC38小鼠細胞的皮下同種移植腫瘤生長。B-hMSLN MC38 細胞 (1x106) 和野生型 MC38 細胞 (5x105) 被皮下植入 C57BL/6 小鼠 (雌性, 6 周齡, n=8)。每周兩次測量腫瘤體積和體重。(A) 平均腫瘤體積 ± SEM, (B) 體重 (平均值±SEM)。體積以 mm3 表示,使用公式:V=0.5 × 長徑 × 短徑2。如圖 A 所示,B-hMSLN MC38 小鼠細胞能夠在體內建立腫瘤,并可用于藥效研究。



參考文獻

[1] Mesothelin:An Immunotherapeutic Targetbeyond Solid Tumors. Cancers (Basel). 2022 Mar;14(6):1550.

[2] Montemagno C, et al. Int J Mol Sci. 2020 Jun 6;21(11):4067.

[3] Chen SH, et al. Sci Rep. 2013;3:1870.

[4] Montemagno C, et al. Int J Mol Sci. 2020 Jun 6;21(11):4067.

百奧賽圖(北京)醫藥科技股份有限公司

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